南開大學本科生參與在《科學》雜志發表文章

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  近日,國際頂級學術期刊《科學》(Science)雜志在線發表瞭一項來自中國上海科技大學、南開大學與英國伯明翰大學聯合研究團隊的最新成果。他們成功解析瞭抗結核一線藥物乙胺丁醇靶標蛋白與藥物復合物的高分辨率三維結構,首次闡明這個使用瞭近60年,治愈無數結核病感染者的一線藥物的抑制作用機理,並首次揭示瞭結核分枝桿菌臨床耐乙胺丁醇的分子機制。

圖1:(A,B)乙胺丁醇結合方式;(C,D,E)結構疊合發現乙胺丁醇占據底物阿拉伯糖的結合位點(D-site和A0-site)

圖2:(A)結核分枝桿菌(Mtb)和恥垢分枝桿菌(Msm)EmbA-EmbB-AcpM2和EmbC2-AcpM2與底物(Ara2,DPA)和藥物(EMB)復合物結構;(B)以Mtb EmbB為代表展示Emb蛋白結構特征;(C)Emb蛋白拓撲結構示意圖

  該工作以研究長文《Structures of cell wall arabinosyltransferases with the anti-tuberculosis drug ethambutol》(中文題目:抗結核一線藥物乙胺丁醇靶標蛋白,分枝桿菌細胞壁阿拉伯糖基轉移酶結構)形式在《科學》(Science)雜志在線發表。南開大學藥物化學生物學國傢重點實驗室、生命科學學院、藥學院教授饒子和院士,南開大學生命科學學院2014屆博士畢業生、上海科技大學王權教授,英國伯明翰大學Gurdyal Besra教授,上海科技大學李俊副研究員為論文共同通訊作者。南開大學生命科學學院2019屆博士畢業生張璐(排名第一)、上海科技大學博士生趙耀為論文共同第一作者,南開大學藥學院趙煒教授是該成果合作者之一,南開大學生命科學學院2016級本科生吳方羽參與文章發表。南開大學細胞應答交叉科學中心為論文通訊單位之一。

  據介紹,該聯合研究團隊綜合利用冷凍電子顯微鏡技術和X射線晶體學技術解析瞭抗結核一線藥物乙胺丁醇與靶標蛋白,分枝桿菌膜蛋白糖基轉移酶EmbA-EmbB-AcpM2蛋白復合物,及與EmbC2-AcpM2蛋白復合物與乙胺丁醇結合的高分辨率三維結構,首次闡明這個使用瞭近60年,治愈瞭無數結核病感染者的一線藥物的抑制作用機理,並首次揭示瞭臨床耐藥的分子機制。

  研究結果顯示,每個Emb蛋白單體均為含有氨基端15次跨膜螺旋的跨膜區和羧基端可溶區結構域的折疊形式,並且以EmbA-EmbB或EmbC-EmbC組成異源或同源二聚體,並首次報道瞭每個Emb蛋白均在胞內結合一個酰基載脂蛋白AcpM,最終組成EmbA-EmbB-AcpM2/EmbC2-AcpM2蛋白復合物。據悉,這是世界上第一個解析的源於結核分枝桿菌的膜蛋白三維結構,該研究共解析並向蛋白質數據庫(protein data bank, PDB)投遞5個蛋白質結構坐標,為全世界范圍研發設計新型抗結核抑制劑提供可靠的數據支撐。

  饒子和院士團隊長期致力於抗結核藥物重要靶標蛋白質的結構和功能研究以及抗結核新藥研發,此項最新研究成果是繼2018年饒子和院士南開團隊在《科學》雜志發表分枝桿菌呼吸鏈超級復合物高分辨率結構,2019年上海科技大學團隊在《細胞》雜志發表分枝桿菌關鍵藥靶跨膜轉運蛋白MmpL3與抑制劑復合物結構後,在抗結核藥物研發領域的又一重大科研成果。

  值得一提的是,南開大學生命科學學院2016級本科生吳方羽參與文章署名發表。2019年5月,吳方羽進入饒子和院士研究組進行本科畢業課題設計,同年9月入選生命科學學院首屆“本-博貫通式培養計劃”,正式成為饒子和院士2020級直博生。自進入實驗室以來,吳方羽就加入瞭抗結核藥物靶標蛋白相關的科研攻關,跟隨高年級博士生,也是該論文第一作者張璐博士進行有關結核分枝桿菌藥靶蛋白EmbA-EmbB膜蛋白復合物的相關研究工作。不到半年時間,他就掌握瞭從分子克隆構建、蛋白質表達與純化以及一些生物化學方面工作。團隊經過不懈努力和攻關最終取得瞭階段性研究進展,投稿《科學》(Science)雜志被接收並發表。

  “作為實驗的參與者,我非常有幸參與發表這篇署名文章,也希望在科研路上這一點成功可以繼續激勵我在日後的科研工作中更加努力,取得更多有價值的成果,以感謝饒老師、實驗室師兄師姐、感謝南開生科對我的信任和支持。”吳方羽說。

  據瞭解,南開大學生命科學學院探索實施“本-博貫通式培養計劃”旨在發揮人才培養優勢,提高拔尖創新人才培養質量。本科三年級學生可自願申請,經過專傢組考核和推免遴選後,可獲得直博生身份,並在本科四年級提前進行研究生階段的課程學習和科學研究。2020年1月,作為教育部“本碩博貫通培養”試點單位,南開大學在前期實踐基礎上在學校多個學院啟動“本碩博貫通培養項目”,探索建立具有南開大學特色的優秀人才培養新模式。